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「小」核酸「大」作为--访锐博生物董事长张必良博士

发布日期:2016/12/7 16:34:14      浏览量:

引言:从 1868 年瑞士青年科学家米歇尔在人体细胞中发现核酸以来,有关核酸研究的进展日新月异。核酸药物具有结构和治疗靶点明确、制备简单等优点,但其致命弱点是易在体内降解以及难以到达治疗位点。那么核酸药物未来在市场的发展走向会如何,丁香园有幸和 GE 一同走进锐博,对话到锐博生物科技有限公司董事长博导张必良博士和 GE 医疗生命科学事业部南区经理王水顺先生。


锐博生物科技有限公司董事长博导张必良博士

张必良博士:美籍华人,广州市锐博生物科技有限公司董事长,中科院广州生物医药与健康研究院研究员、博导,中央「千人计划」入选者。毕业于美国哥伦比亚大学,获有机化学博士学位,后在美国科罗拉大学化学系从事博士后研究。曾任美国麻省大学医学院分子医学系和生物化学与分子药理系研究室主任,主要从事 RNA 化学生物学研究包括小干扰 RNA(siRNA)及微 RNA(miRNA) 的研究和产业化。在 Nature,Chemistry & Biology, JACS 等国际核心杂志上发表过 50 多篇论文,申请专利 20 多项。他在世界上首次发现核酶催化肽键合成,确立了 RNA 在生命过程中以及在物种起源和进化过程中的重要地位。

DXY:张博士您好,非常感谢您接受丁香园的访谈。我们知道您在 siRNA 和 miRNA 的研究上有着卓越的贡献,能否请您简单聊一聊您是如何发现核酶催化肽键合成的过程?

张必良博士:早在 1981 年 Thomas R. Cech 实验室发现 RNA 具有催化活性,而在此之前大家认为所有的酶都是蛋白。1995 年我从哥伦比亚大学毕业后顺利申请到了梦寐以求的 Thomas R.Cech 实验室,进入实验室后我们就开始讨论新课题,因为实验室主要致力在生物方面,而我则是化学专业,所以我的问题是如何把化学知识更好地应用到生物领域上。

当时科学家知道从低等细菌到高级动物,核糖体(所有细胞的蛋白加工厂)同源性很高,特别是核糖体 RNA(rRNA) 同源性非常高,推测核糖体 RNA 可能起了重要的功能作用,核糖体虽然有很多核糖体蛋白,但起催化作用的很可能是核糖体 RNA,因为没有直接的证据,所以我们设计方法想直接证明 RNA 分子可以催化 peptide bond formation 肽键合成,我们应用 SELEX 体外筛选技术,在试管中做进化筛选,看能否筛选得到有 peptide bond formation 催化活性的 RNA 分子,我们设计了一个非常巧妙的筛选方法,合成一个庞大的 RNA 库包含 1015 个不同排序 RNA 分子,通过 19 个循环筛选后发现有一组具有高活性 RNA 分子可以催化 peptide bond formation,这是世界上首次证明 RNA 分子可以催化肽键合成。

直到现在,大家还在讨论在进化过程中先有核酸还是先有蛋白质?一切回到了生命起源的根本上,就好比到底先有鸡还是先有蛋。我们的实验结果证明最早有生命的分子可能是 RNA 或者类似分子,假设生命进化中曾存在一个「RNA 世界」,蛋白质是后来产生氨基酸后的进化产物,由于蛋白质的高多样性或高催化活性,可能慢慢取代了 RNA 分子的一些功能。我们知道人体基因组中有 3 亿个碱基,能够生成蛋白的编码基因不到 2%,98% 的基因组中约 90% 可以生成 RNA 但不编码蛋白,我们称之为非编码 RNA,那 90% 的非编码 RNA 有什么作用呢?RNA 分子的很多重要功能还未被发现,现代生命中存在一个真正的「RNA 世界」,有待于我们去探索和研究。

DXY:从您丰富的科研经验来看,您觉得核酸药物工艺研发的重点是什么?

张必良博士:核酸药物一般指寡核酸药物包括 siRNA, 反义核酸,适配体等药物,寡核酸药物通常采用化学合成的方法制备,到目前为止固相合成占据合成方法中主导地位。寡核酸药物工艺研发最关键的是合成工艺,在将近百步的合成中如果有一步出问题,对后续纯化会产生十分困难,因此合成是工艺研发的重点,当然配套的仪器也至关重要,不同仪器除了硬件外,软件控制系统在放大生产方面影响非常大。所以公司经过再三考虑,最终选择了 GE AKTA Oligo Pilot 和 Oligo Process 400 合成仪。

DXY:您在开发核酸药物的过程中遇到过哪些困难?您是怎样来解决这些问题?

张必良博士:我回国后创办锐博生物,当时公司目标是 RNAi 核酸药物的开发,但很快发现国内从零开始做药物开发难度很大,几乎不可能,后来决定先做科研试剂开发生产。因为药物开发投资大,周期长,风险高,现在完全可以理解当时投资人的顾虑。

除了费用问题外,核酸药物开发中最大的技术问题是给药系统,我们尝试了很多办法,如阳离子高分子、纳米技术何脂质体等给药系统,或和高校合作直接开发给药系统,但都没有达到理想的效果,多数因为动物实验毒性太大。公司在小分子-寡核酸共轭方面也做了大量工作,例如,胆固醇共轭的 siRNA 可以有效地穿透细胞膜进入细胞,在国际上,GalNac 共轭的核酸药物可以有效靶向肝细胞,显示良好的治疗效果,这是核酸药物发展进程中新的突破。

DXY:我们知道其实早在 1998 年核酸药物就已经上市,但一直以来涉足核酸药物的研究虽然不断在相关期刊上发表论文可并没有实际进展,部分公司甚至关闭了相应的研究机构。您认为有哪些原因制约了核酸药物发展?

张必良博士:刚刚提到的给药问题是制约核酸药物发展的最主要原因,从另一方面来看,任何一种新技术从发现到临床应用道路都十分漫长,基于核酸技术的药物也一样。1998 年第一个核酸药物是反义核酸药,但 1998 年发现了 RNAi 技术后,大家不小心遗忘了反义核酸,当时反义核酸已经做了几十年时间,siRNA 技术对反义核酸药物的冲击很大,当时不少反义核酸公司倒闭或关掉了相关的研究机构。

虽然科学家和企业家对核酸药物发展期望很高,但药物开发需要技术、知识和人才的积累,而药物和科研完全不一样,例如科研做了百次实验,只要有几次成功就可以发论文,但药物不行,每次实验都要能重复,成功药物既要疗效,而且低毒。所以,从实验到药物开发之间有一条鸿沟,要实现不容易。

除此以外,药物的生产条件与成本等也会制约核酸药物发展。

DXY:您刚刚也提到,核酸药物在经历了这些年的沉寂后从 2014 年又再次成为各大生物公司投资焦点,您怎么看待这两年核酸药物发展的重大转变?未来可能还会有哪些方面的新进展?

张必良博士:因为世界领先的 Anylam RNAi 制药公司在给药技术方面的突破,GalNac 共轭连接的 siRNA 核酸药物可以有效靶向肝细胞,引领着 RNAi 药物的发展;Ionis 公司(原名 ISIS pharmaceutical)是目前行业内做反义核酸药物的领头者,今年有一个重要的药物完成了三期临床,将很快进入市场,管线上有将近 30 个药物处于临床 I-III 期。其研发的新技术(配体共轭反义技术, LICA(ligand conjugated antisense))可以把核酸靶向到肝组织进入肝细胞,推动了反义核酸药物发展。我们都知道「是药三分毒」,而毒性和剂量有关,以前反义核酸是 20 mg/公斤的注射量,会产生严重副作用,现在采用此项技术后用药量可以降低到 1 mg/公斤以下, 相当于剂量降低了 10-30 倍,这使得将来成药性非常大。

这几年核酸特别是 RNA 领域飞速发展,如非编码 RNA 和很多疾病相关,未来可能是新的治疗靶点。其中,寡核酸是 RNA 靶点最好的药物,将来有广泛的发展前景。microRNA 非常小,在肿瘤相关疾病调控过程中起到非常重要的作用。目前国外已经有公司在开发 microRNA 相关药物,已进入临床Ⅰ 期研究。

我认为核酸是继抗体药物的下一代药物,因为它可以达到其它药物无法替代的效果,例如抗体只能作用于细胞表面,而核酸药物可以在细胞内或细胞核中发挥作用,有利于遗传性疾病治疗。现在人类面临的 8000 多种疾病,其中 7000 多种是遗传性罕见病,其发病率低,在临床治疗上几乎无药可治。核酸药物对这种单基因疾病来说非常有优势,不过发展过程可能会很漫长。这正如大家都在研究的精准医疗热点,不同基因差异可能引起疾病,核酸可以调控每一个基因,从而有潜力开发出个体化药物。

DXY:锐博作为一家 CMO /CRO 公司,与其他同类型企业相比锐博具备哪些优势?能否谈一谈公司未来 5 年的市场战略?

张必良博士:锐博最大的优势是我们有世界一流的技术团队,公司目前是国内第一家做寡核酸药物的 CMO/CRO 公司,全球包括锐博也只有 5 家;其次是锐博有十几年的研发与生产经验以及人才积累,虽然在做 CMO 方面比较新,但我们发展比较迅速。

未来的市场战略主要是国际市场人才的引进、扩大生产线和加强国际市场开拓,公司希望可以招聘到有丰富销售经验和了解国际市场的人才。我们在技术方面积累实战经验,在核酸药物分析方面锐博已经准备了 5 年,目前主要缺少市场开拓。

DXY:如果锐博要拓展到国际市场,需要哪些方面的实力?公司会如何加强自身竞争力?

张必良博士:一方面是硬件,因为我们现在还处于中等规模生产阶段,硬件设施和国外 CRO 公司有一定差距,公司需要新厂房可以满足临床上市的药物生产需求,目前公司整体投资已经确定下来,两年内完成大规模寡核酸药物生产车间建设,满足国内外的核酸药物的临床研究和药物上市需求。

另一方面需要开拓市场,公司非常重视人才,2010 年引进了诺贝尔奖获得者 Craig C. Mello 教授,他非常热衷推动核酸药物发展,希望可以把重大发现的技术转化成临床应用,他也非常认可公司的平台,不仅如此,我们还是好朋友好合作伙伴,因为我们有一致的奋斗目标。公司一直在以人才引才,2015 年从德国引进寡核酸药物生产经理,但人才永远都不够,如果要做国际性 CMO/CRO 公司,这方面还需要加强。公司将来会在寡核酸药物质量控制和国际市场方面引进更多有国际经验的人才。

第三,每年我们都会参加本行业的国际性会议,以便于互相学习和交流经验。

DXY:您刚才提到在核酸的发展过程中配套的仪器至关重要,我们了解到 GE 和锐博一直有着良好的合作,GE 作为全球规模核酸合成与纯化设备的供应商,您认为 GE 在哪些方面可以为客户提供更好的服务?

张必良博士:因为核酸药物还处于小品种,虽然有不少公司在做寡核酸合成仪,但真正做大规模设备的只有 2 家,其中 GE 最好。虽然合成仪在 GE 业务中占比很小,但他们对此非常重视,不仅一直坚持在核酸药物领域研发产品,还希望在中国建立团队,专门从事这一方面的服务。

对锐博来说,为什么要选择 GE 的产品,更多是考虑未来的生产线,现在很多客户都希望锐博可以提供大规模生产服务,并进入到临床上市药物生产阶段,这是锐博的当务之急,不然的话,将会不利于公司未来的发展。

锐博希望将来可以和 GE 共建实验室,我们需要共同推动核酸药物行业的发展,因为中国现在只是药物大国而不是药物强国,希望我们共同合作可以在核酸药物方面贡献自己的绵薄之力,拉近与国际水平的差距。非常高兴 GE 邀请我们去总部参观,互相交流发展思路,这对企业发展来说是非常重要,也增加我们的信心,希望能进一步加强和 GE 合作。

DXY:非常感谢张博士精彩回答。王经理您好,刚刚张博士提到了未来对 GE 的期望,您能否谈一下双方的合作经历,以及未来还会如何推进双方的合作?

GE 医疗生命科学事业部南区经理王水顺:GE 和张教授的合作可以追溯到 11 年前,当时他的团队正在进行核酸药物方向的实验室研究,从那时起 GE 提供了很多技术、设备和服务支持张教授的科研,直到张教授带领团队准备做药物生产,在这个阶段我们了解到核酸药物研究和开发正处在高速发展的过程。

GE 的目标和职责是助力客户加快药物开发和生产时间,提高药物开发的质量和效率,面对核酸药物领域,张教授的团队是行业中的领先者,所以我们和公司总部积极保持沟通,始终保持对核酸领域的关注,致力于有更多产品创新和技术革新。张教授团队所在的锐博对技术、仪器和服务的质量要求也很高,我们非常重视锐博的需求,不断提升服务和产品以推进双方合作。

非常感谢锐博对 GE 的支持和信任,未来 GE 热切希望可以在核酸药物开发或产业化生产提供相应的技术、服务和培训,希望核酸药物领域在锐博的推动下能有更好的发展。


关于锐博生物

广州市锐博生物科技有限公司(简称「锐博生物」)由国家千人计划特聘专家和诺贝尔生理/医学奖获得者领衔于 2004 年成立,是一家以核酸技术为核心,以核酸科研产品和高通量测序为主导,集研发、生产、销售和科研服务于一体的国家火炬计划重点高新技术企业。2013 年通过国际质量管理体系标准 ISO13485:2003、ISO9001:2008 认证。

关于 GE 医疗生命科学

GE 医疗中国生命科学部隶属于 GE 医疗中国,我们的产品和技术主要应用于基因科学、蛋白质科学、药物开发研究、以及生物制药、诊断、法医和环保等行业。 我们为制药公司提供完整解决方案,以减少新药筛选和开发的时间和费用,迅速、简单地将研究成果转为规模化生产,并更好地从药物开发候选方案中选择开发药物的方案,更快地研制新药,为医药研发领域的重大突破铺平道路。




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