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IONIS:核酸药物临床研究迎来新突破

发布日期:2016/7/12 11:27:01      浏览量:

7月5号,印第安纳大学医学院的医学博士Merrill D.Benson在瑞典乌普萨拉的第十五届International Symposium on Amyloidosis上公布了用第二代反义核酸药物IONIS-TTRRx治疗12个月的临床试验最新数据,结果令人振奋! 

Merrill D. Benson对TTR淀粉样心肌病患者开展了临床II期开放性研究。其中,通过IONIS-TTRRx治疗12个月后的家族性淀粉心肌病(FAC)患者与野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(wt-TT Ramyloidosis)患者病情统计子集数据在第15届ISA研讨会上首次公布。此外,他们还公布了已完成临床III期NEURO-TTR全部给药后的家族性淀粉样多发性神经病(FAP)患者,继续接受IONIS-TTRRx持续性开放式临床(OLE)研究的数据。这些数据表明,不管突变位置或者突变是否存在,野生型与突变型TTR水平都分别大幅度下降,且下降幅度都是大体相同的。

研究者主导型开放性II期临床研究结果

通过MRI多终点数据,测量左心室质量,同时与基线值和已发表的左心室正常值历史数据比较,很好地证明了接受过IONIS-TTRRx治疗的患者其心肌病病情趋向于稳定。

此次公布结果与去年报道的结果相似,区别在于此次公布的是22位已入组受试者中,经IONIS-TTRRx治疗12个月后8位受试者的全部数据;而去年仅公布了首次完成12个月治疗后其中3位受试者的部分数据。Merrill D. Benson表示这些新数据很好地支持并拓展了前期临床研究结果。

● 在进入临床II期IONIS-TTRRx治疗研究的患者中,基线心室间隔厚度(interventricular septum thickness,IVS)≥1.3cm的这部分患者接受每周一次IONIS-TTRRx的治疗。

● 首次接受IONIS-TTRRx治疗12个月后的8名患者,其左心室质量MRI数据与基线值相比平均减少4%。Benson的前期研究表明这类患者(IVS≥1.3cm)入组前,其左心室质量MRI数据与正常值相比平均升高14%。

● 此次IONIS-TTRRx II期临床研究还展示其在疾病进程多终点判定中,对病情进展均有稳定性作用:其中包括IVS厚度、整体应变、心脏生物标记B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide ,BNP)及功能性终点6分钟行走测试(6-minute walk test ,6MWT)。

● 此次IONIS-TTRRx II期临床研究同时公布了全部受试者安全性与耐受性数据。未见与药物相关的严重不良反应(SAE)报告。不良反应包括:3名受试者治疗进程中曾用到心脏起搏;注射部位不良反应轻微且罕见(发生率<2%);2名受试者有一过性瘙痒现象;2名受试者口述注射后会有持续2~4日疲乏感;部分患者中还观察到血小板中度减少,但尚未观察到大量减少的现象。

● 此研究仍在进行中,最新临床研究方案已变更,治疗期延长至24~36个月。

NEURO-TTR 开放性III期拓展临床(OLE)研究结果

在ISA会议上,研究者也公布了已接受NEURO-TTR III期临床研究的家族性淀粉样变性多发性神经病(FAP)患者继续接受IONIS-TTRRx开放性III期拓展临床(OLE)研究的最新数据。在此次NEURO-TTR OLE研究中,这些分别携带12种不同突变受试者们在接受完整12个月治疗后,通过液质联用分析法(LC-MS)测定TTR水平,分析结果显示无论在野生型与突变型TTR均有相似程度降幅。已完成NEURO-TTR III期临床研究的受试者届时会继续入组至此次IONIS-TTRRx开放性拓展临床研究(OLE)。前期NEURO-TTR III期临床研究,预计在2017年上半年完成。

TTR淀粉样变性病是一个渐进的,导致多器官衰竭的致命疾病,患者往往会很虚弱,目前来说没有很好的治疗办法。患有心肌病的TTR淀粉样变性患者病情变化快且典型,一般3到5年内会死亡。不过Benson博士在研项目给出了令人乐观的阳性数据,且令人振奋的是TTR蛋白大幅度减少不依赖于TTR基因。存在或自然变异,研究者有理由相信在已经开展前期NEURO-TTR III期研究和即将开展入组III期拓展研究(OLE)中,IONIS-TTRRx治疗方案所具有的每周一次皮下注射、无须预给药等便利性,可保证受试者有较好治疗依从性。基于潜在风险\利益评估,IONIS相信IONIS-TTRRx将会成为TTR淀粉样变性患者治疗首选。

关于IONIS制药公司与IONIS-TTRRx

没错,他就是IONIS制药公司的CEO,Stanley博士!

Ionis制药公司是RNA靶向药物研发的龙头企业,专注于开发高医疗需求且尚未能解决的疾病(如严重和罕见疾病)药物。利用其专有的反义技术,Ionis研发了一大批新型的、疗效显著的药物,且还有十余种药物已进入中后期研发阶段。目前处于临床III期研究的药物有IONIS-TTRRx、volanesorsen与nusinersen,其中,IONIS-TTRRx是Ionis与GSK联合开发的、治疗所有类型TTR淀粉样变性的药物。

IONIS-TTR是一种二代反义核酸药物,正发展成为治疗TTR淀粉样变性的治疗手段。IONIS-TTRRx每周给药一次,每次300mg,可小剂量在家自行注射。其能抑制所有形式(包括遗传型和野生型的)的TTR蛋白的合成,从而形成一种独一无二的治疗所有类型TTR淀粉样变性的产品。IONIS-TTRRx已经在TTR相关淀粉样变性的多适应症、多项临床研究中证明了其可使TTR持续地、明显地减少。

IONIS-TTRRx正在对患有FAP受试者开展随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床评估。此项研究将作为IONIS-TTRRx治疗FAP患者注册上市申请的依据之一。历时15个月的研究将评估IONIS-TTRRx对神经功能紊乱与生活质量的影响。此临床研究详细信息见www.clinicaltrials.gov,NCT01737398。

关于TTR淀粉样变性

TTR淀粉样变性是致命的基因疾病,主要有3种,分别为FAP、FAC与wt-TTR淀粉样变性。患者的主要器官(包括末梢神经,心脏,肠道,肾脏与膀胱)中的TTR会增加。

FAP患者会有全身神经的衰弱损伤,这会导致运动功能(如行走)的持续性丧失。这些患者的主要器官会累积TTR,这会持续性地影响他们的功能,严重的还会导致死亡。全世界大约有10,000名FAP患者。类似的,FAC患者往往经历着持续的衰弱心脏损伤,这会导致心脏衰竭,全世界大约有40,000名FAC患者。FAP、FAC的治疗手段较为匮乏,目前还没有很好的药物能够治疗。

wt-TTR淀粉样变性是TTR淀粉样变性的一种,与老化过程有关,以从正常或者野生型TTR蛋白质中衍生的淀粉样纤维沉淀物为特征。淀粉样沉积物是心肌中最常见的,它导致心律不齐(心房颤动)与心脏衰竭。wt-TTR淀粉样变性一般影响超过80岁的男性患者,但也出现会出现在50岁患者身上,世界范围内大约有200,000名患者。

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