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寨卡病毒, 说好的不侵染胎盘滋养层呢 | Cell子刊再掀寨卡热

发布日期:2016/6/2 14:50:28      浏览量:

从2016年开始,寨卡病毒 (ZIKV) 大有蔓延全球之势,我国也有确诊的病例。寨卡与登革热、黄热病毒都属于黄病毒属,通过蚊虫叮咬传播,症状也相似,不同之处在于寨卡能导致新生儿小头症!


寨卡病毒一般会在孕妇怀孕早期阶段侵入机体,然后破坏腹中胎儿神经系统的发育,造成小头症 microcephaly (Broutet N, et al. N Engl J Med. 2016 Apr 21)。

这一点让科学家们大为惊讶,因为胎盘是婴儿的天然保护层,可以防止病毒和细菌的入侵,寨卡病毒是如何突破胎盘屏障的呢?来自美国埃默里大学的研究者,从寻找ZIKV在胎盘的“落脚点”开始,进行了实验。


一、ZIKV居然可以浸染这种胎盘细胞

本研究的成功并没有我们阅读这篇文章的时候看上去那么简单,研究者对可感染细胞株及病毒株的筛选费了一番功夫。


研究者在这篇文章中展示的是胎盘独特的巨噬细胞——霍夫包尔氏细胞 (HC) 以及细胞滋养层 (CTB),而早前已报道,在CTB外层的合胞体滋养层 (STB) 是不感染ZIKV的 (Bayer A, et al. Cell Host Microbe. 2016 May 11),研究者会有不一样的结果吗?


A, 病灶形成实验(FFA)检测感染ZIKV后HC细胞培养基的病毒滴度;B. qRT-PCR、C-D.免疫荧光实验显示HC细胞被ZIKV感染。而CTB也能被感染,只是会延迟几天。


二、HC细胞感染ZIKV后,免疫功能会被激活码?

找到ZIKV在胎盘的落脚点,已经是一个很激动人心的发现了。但这个发现带来更多令人好奇的问题:ZIKV没有杀死免疫细胞HC就能实现侵染和复制,HC就这样乖乖就范吗,免疫功能哪去了?


流式细胞实验显示ZIKV在细胞复制后,细胞表面的共刺激分子CD80 (B)、CD86 (C) 和MHC II (D)有不同程度的表达上调,表明感染ZIKV后还是会触发HC细胞呈递抗原和T细胞致敏(priming)的。


三、HC细胞能够产生I型IFN和促炎因子,应答ZIKV感染

HC细胞感染ZIKVA后呈递抗原的功能还在,研究者只好继续循着免疫程序进行探索。首先大家一起来复习抗病毒免疫机制:


当细胞被病毒侵染,细胞内的模式识别受体 (PRR) 就会识别病毒的遗传物质,触发有力的先天免疫应答,控制病毒复制和传播。结合了病毒的RNA之后,PRR触发信号级联通路,产生IFN和促炎性细胞因子,表达抗病毒效应基因,限制病毒复制。对,接下来那就检验IFN和促炎因子。


多通道磁珠排 (multiplex bead array),结果显示感染ZIKV会增加IFNα、促炎性细胞因子IL-6和趋化因子MCP-1的分泌,但不会增加IFNβ或IFNλ1。表明HC细胞能够启动对ZIKV感染的炎症应答。


四、ZIKV感染引起HC和CTB细胞的抗病毒答应


A. 24 hpi后IFNA、IFNB1转录开始增加; B. RIG-1样受体(RLR)属于模式识别受体家族,已知能够识别黄病毒RNA,诱导I型IFN和趋化因子生成。如B图所示,ZIKV感染后RLR表达水平高;C. RLR和IFNα信号轴下游的几种抗病毒效应基因在72 hpi后也逐渐增加。


虽然每个供体(donor)来源的HC细胞表现出的炎症、抗病毒基因表达水平不一致,但抗病毒机制还是有的,只是并没有造成明显的细胞死亡。说明影响病毒量的不止抗病毒基因的表达,还有对病毒抵抗力的个体遗传差异、营养、微生物和时间点等。研究者只能帮大家到这了。


原文:Quicke et al, Zika Virus Infects Human Placental Macrophages, Cell Host & Microbe (2016), May 27.


锐博小编——下游研究畅想

本研究提出了一种寨卡病毒穿过胎盘屏障的可能途径,结果令人振奋,但留给大家更多的疑问。不过科学家们最喜欢的就是问题,相信这篇文章会带来更大的“寨卡效应”。

未解之谜1:到底寨卡病毒是先在HC细胞复制,让病毒穿过胎盘屏障,进入胎儿的循环系统;还是病毒利用别的途径穿过不能感染的STB,到达CTB、HC细胞,再进行复制?

未解之谜2:到底是哪一种受体允许病毒进入HC细胞的呢?

未解之谜3:是否还有另外的抗体介导的机制帮助它?或者是别的胎盘相关细胞?

未解之谜4:目前只发现寨卡在孕早期进入胎盘,是否因为HC细胞在怀孕不同阶段有不同的免疫状态?

未解之谜5:病毒不是在每位感染的孕妇胎盘都能复制的,这种易感性是由什么决定的呢?


面对种种疑惑,值得高兴的是我国已成功分离寨卡病毒株,并完成全基因组测序。随之而来的基因功能研究,会让大家对它的认识进入新的层面。





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